降鈣素原檢測(cè)在臨床中的應(yīng)用非常普遍，尤其是對(duì)于感染的患者，基本上是必開(kāi)的一項(xiàng)檢查。
不知各位同仁有無(wú)同感，很多社區(qū)獲得性肺炎的患者降鈣素原的陽(yáng)性率并不是很高，患者明明有很明確的感染證據(jù)，肺部影像學(xué)也有大片狀滲出性病灶，但是降鈣素原水平就是不高，很奇怪有木有？究竟為何會(huì)這樣？
醫(yī)學(xué)人就喜歡這樣刨根問(wèn)底，遇到問(wèn)題一定要探個(gè)究竟。關(guān)于這個(gè)問(wèn)題，讀完本文你心里將有一個(gè)答案。
一、什么是降鈣素原
知其然，要知其所以然。在對(duì)其深度探究之前，一定要首先對(duì)它的原理進(jìn)行了解。
降鈣素原（PCT）是降鈣素的前肽，一種無(wú)激素活性的糖蛋白，由116個(gè)氨基酸組成。生理情況下，甲狀腺C細(xì)胞可產(chǎn)生極少量的PCT，健康人血清中PCT水平通常測(cè)不到。
但在細(xì)菌感染時(shí)，除甲狀腺外，肝臟的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞，肺、腸道組織的淋巴細(xì)胞及內(nèi)分泌細(xì)胞都能合成分泌PCT，此時(shí)血清PCT水平會(huì)明顯升高，且隨感染進(jìn)展或控制而持續(xù)在高水平或逐漸下降。
生成PCT和降鈣素的過(guò)程開(kāi)始于轉(zhuǎn)錄141個(gè)氨基酸組成的多肽-前降鈣素原，它由一個(gè)信號(hào)序列、PCT的N端、降鈣素序列、PCT的C端組成。
當(dāng)信號(hào)序列介導(dǎo)前降鈣素原被內(nèi)質(zhì)網(wǎng)攝取后，信號(hào)序列被降解，剩余的蛋白質(zhì)即為PCT。若蛋白質(zhì)溶解，降鈣素即從PCT中分離；但在內(nèi)毒素或某些細(xì)胞因子的干預(yù)下，這一蛋白質(zhì)溶解過(guò)程可被抑制，此時(shí)PCT及其片段被釋放進(jìn)入循環(huán)。
健康人的血漿PCT質(zhì)量濃度低于0.05 ng/ml。老年人、慢性疾病患者、以及不足10％的健康人血漿PCT質(zhì)量濃度高于0.05 ng/ml，最高可達(dá)0.1 ng/ml，但一般不超過(guò)0.3 ng/ml。
二、降鈣素原可以區(qū)分細(xì)菌或病毒感染
可以確定的是，對(duì)于細(xì)菌、病毒臨床上難以區(qū)分時(shí)，PCT的高低可以發(fā)揮一定的鑒別診斷作用。
降鈣素原合成途徑在不同的炎癥狀態(tài)中有所不同。在沒(méi)有全身性炎癥的情況下，降鈣素原合成僅限于甲狀腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞，并且蛋白質(zhì)在被切割成成熟形式降鈣素之前不會(huì)釋放到血液中。當(dāng)全身性炎癥由細(xì)菌感染引起時(shí)，在幾乎所有組織中誘導(dǎo)降鈣素原合成并釋放到血液中。
已知的合成觸發(fā)因素包括細(xì)菌毒素，如內(nèi)毒素，細(xì)胞因子包括腫瘤壞死因子（TNF）-α，白細(xì)胞介素-1-β和白細(xì)胞介素-6。相反，在大多數(shù)病毒感染中不會(huì)誘導(dǎo)降鈣素原合成，PCT不增高或僅輕度增高，一般不會(huì)超過(guò)1～2 ng／ml。缺乏誘導(dǎo)可能是由于病毒感染中釋放的細(xì)胞因子抑制TNF-α的產(chǎn)生，如干擾素-γ。
PCT鑒別病毒性疾病的敏感度和特異性均高于傳統(tǒng)標(biāo)記物（如C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞，紅細(xì)胞沉降率等）。
近期的一項(xiàng)研究比較了多種生物標(biāo)記物對(duì)于細(xì)菌感染和病毒感染的鑒別能力，包括PCT、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、TNF-α、IFN-γ、sCD14等，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PCT對(duì)于細(xì)菌感染的敏感度和特異度最佳，診斷細(xì)菌感染的ROC曲線下面積達(dá)0.952，此研究中細(xì)菌感染的PCT中位數(shù)為1.84 ng／ml，而病毒感染的PCT中位數(shù)為0.05 ng/ml。
建議對(duì)患者檢測(cè)PCT來(lái)協(xié)助判斷病原體是細(xì)菌或病毒感染，從而使初始的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療具有一定的針對(duì)性。
三、所有的細(xì)菌感染降鈣素原都升高嗎
非也，并非所有細(xì)菌感染都會(huì)導(dǎo)致降鈣素原上升或上升到相同程度，這一點(diǎn)也可以解釋為什么許多的社區(qū)獲得性肺炎患者PCT均不升高。
空口無(wú)憑，循證醫(yī)學(xué)的時(shí)代，一切論點(diǎn)都要拿數(shù)據(jù)來(lái)支撐。打開(kāi)文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)，以“降鈣素原、細(xì)菌”為檢索詞，可以檢索出數(shù)篇相關(guān)文獻(xiàn)支持。
Liu HH等人研究了不同細(xì)菌降鈣素原的水平差異，共有147名菌血癥患者參與，其中包括56例革蘭氏陽(yáng)性菌血癥和91例革蘭氏陰性菌血癥，來(lái)評(píng)估PCT升高水平的差異。在該研究中，在72小時(shí)內(nèi)膿毒癥發(fā)作時(shí)的血清PCT水平在革蘭氏陰性菌組中顯著高于在革蘭氏陽(yáng)性菌組中的血清PCT水平。
Charles PE等人進(jìn)行的另外一項(xiàng)研究為回顧性研究，回顧了2年期間接受過(guò)革蘭氏陽(yáng)性（GP）或革蘭氏陰性（GN）細(xì)菌引起的菌血癥的患者的醫(yī)療記錄，以及感染開(kāi)始時(shí)的PCT的水平。包括GN菌血癥（n = 52）或GP菌血癥（n = 45）。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)GN菌血癥患者的降鈣素原水平明顯高于GP菌血癥患者，而兩組的SOFA評(píng)分值相似。此外，在研究人群中，發(fā)現(xiàn)高PCT值與GN菌血癥獨(dú)立相關(guān)。甚至有相似的研究直接表明PCT可以代表用于區(qū)分革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性血流感染的有用工具，其具有顯著更高的PCT水平，表明革蘭氏陰性菌血癥。
也許你會(huì)說(shuō)這都是小樣本研究，結(jié)論并沒(méi)有那么的有說(shuō)服力，那再來(lái)看一個(gè)Meta分析的研究結(jié)果，一項(xiàng)Meta分析比較了肺炎患者革蘭氏陽(yáng)性、革蘭氏陰性菌以及真菌感染中PCT水平的差異，共涉及876名肺部感染患者，結(jié)果同樣提示革蘭氏陰性細(xì)菌感染患者的PCT水平均高于革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染和真菌感染者，但革蘭氏陽(yáng)性菌和真菌感染患者之間的比較并無(wú)差異。
革蘭氏陰性感染可能比革蘭氏陽(yáng)性感染更多地增加腫瘤壞死因子α的產(chǎn)生，并且在白細(xì)胞介素（IL）-1，IL-6，IL-10和IL-8的血漿水平中也發(fā)現(xiàn)了差異，會(huì)引起更大的炎癥反應(yīng)，這可能有助于解釋為何革蘭氏陰性菌血癥中有較高的PCT水平。
我們?cè)賮?lái)回顧一下肺炎患者常見(jiàn)的病原體，肺炎患者常見(jiàn)的細(xì)菌包括：革蘭氏陽(yáng)性球菌中的葡萄球菌和鏈球菌，包括金黃色葡萄球菌，凝血酶陽(yáng)性的溶血性葡萄球菌，腸球菌和肺炎鏈球菌，革蘭氏陰性菌中的大腸埃希氏菌，肺炎克雷伯菌和非發(fā)酵性革蘭氏陰性桿菌，包括鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌，以及沙門氏菌等。
如果患者是由革蘭氏陽(yáng)性球菌感染所致的肺炎，可想而知，就會(huì)出現(xiàn)PCT水平升高不明顯或不升高的情況。
四、降鈣素原水平與重癥感染線性相關(guān)
PCT在SIRS、膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和膿毒性休克患者的質(zhì)量濃度依次增高，并且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，與病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。
PCT質(zhì)量濃度從0.5 ng/ml上升超過(guò)2 ng/ml時(shí)，嚴(yán)重細(xì)菌感染或膿毒癥的發(fā)生率將明顯增加。
PCT水平超過(guò)2 ng/ml甚至大于10 ng/ml時(shí)，膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克的可能性非常大（超過(guò)90％）。高水平的PCT表明全身炎癥反應(yīng)非常嚴(yán)重，死亡風(fēng)險(xiǎn)很高，應(yīng)立即開(kāi)始抗生素及其他針對(duì)性治療。
因?yàn)镻CT與膿毒癥的病情嚴(yán)重程度相關(guān)，所以動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)PCT水平的變化趨勢(shì)可以判斷病情進(jìn)展情況。PCT持續(xù)升高提示感染加重或治療失敗，PCT降低可以視為感染好轉(zhuǎn)和治療成功。治療后PCT水平迅速下降通常提示預(yù)后良好，而PCT維持原水平或升高則提示預(yù)后不良。
患者PCT升高不明顯，也可能是感染或菌血癥病情不夠嚴(yán)重。
血清降鈣素原水平在炎癥刺激的2至4小時(shí)內(nèi)升高，通常在24至48小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值。峰值水平與感染嚴(yán)重程度相關(guān)，膿毒性休克和敗血癥患者的水平高于無(wú)并發(fā)癥的肺炎或其他局部感染。
隨著炎癥的消退，降鈣素原水平以可預(yù)測(cè)的速率快速下降。達(dá)到峰值后，每1至1.5天下降約50％。當(dāng)炎癥刺激持續(xù)時(shí)，降鈣素原的產(chǎn)生繼續(xù)并達(dá)到平穩(wěn)水平。我們都知道肺炎的影像學(xué)的吸收要明顯滯后，如果患者在炎癥緩解期查的降鈣素原，當(dāng)然也可以出現(xiàn)不升高的情況。
五、推薦使用降鈣素原來(lái)指導(dǎo)抗生素應(yīng)用
幾個(gè)大型的臨床試驗(yàn)都顯示了PCT結(jié)合臨床信息能夠進(jìn)一步明確抗生素治療的必要性和優(yōu)化抗生素療程。通過(guò)每日監(jiān)測(cè)PCT作為使用抗生素的指征可使抗生素治療的療程縮短，從而減少了不必要的抗生素使用，使耐藥率和不良反應(yīng)發(fā)生率降低。
2017年2月美國(guó)FDA也批準(zhǔn)了降鈣素原化驗(yàn)結(jié)果可以用來(lái)協(xié)助指導(dǎo)急診室或醫(yī)院懷疑下呼吸道感染者啟用和停止抗生素使用。同樣我國(guó)制定的降鈣素原（PCT）急診臨床應(yīng)用的專家共識(shí)中同樣做出了相似推薦，PCT可以作為開(kāi)始抗生素治療的指征、作為抗生素療效判斷的標(biāo)準(zhǔn)以及根據(jù)PCT水平確定抗生素療程。
當(dāng)然也有唱反調(diào)的，2018年7月來(lái)自美國(guó)的D.T. Huang等在NEJM上公布了他們的ProACT試驗(yàn)結(jié)果，目的在于評(píng)價(jià)降鈣素原指導(dǎo)懷疑下呼吸道感染患者的抗生素使用是否能夠降低抗生素的暴露率。
最終作者認(rèn)為給急診室和住院處的臨床醫(yī)生提供降鈣素原結(jié)果并為他們解釋降鈣素原結(jié)果的意義并未降低懷疑下呼吸道感染患者使用抗生素的天數(shù)。但是通篇來(lái)看，這個(gè)結(jié)果也并未完全否定降鈣素原作為指導(dǎo)抗生素治療的作用，導(dǎo)致這個(gè)結(jié)果的原因可能也與美國(guó)醫(yī)生不會(huì)隨意的給患者處方抗生素有一定關(guān)系。
當(dāng)然不可否認(rèn)的是，PCT對(duì)指導(dǎo)我們臨床上抗生素的應(yīng)用的確能起到一定的指導(dǎo)作用。
但是，也不能片面的根據(jù)這一結(jié)果就對(duì)抗感染治療進(jìn)行調(diào)整或停藥，還需綜合臨床癥狀及影像學(xué)及其他炎癥指標(biāo)情況綜合來(lái)看。
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